Schimmelbestrijders onder vuur

Aspergillus fumigatus is schimmel die levensbedreigend kan zijn. Het gebruik van schimmelbestrijders (azolen) in de land- en tuinbouw draagt eraan bij dat de schimmel in de ziekenhuizen lastig te bestrijden is.Wagenings hoogleraar Bas Zwaan twijfelt niet lang als hem de vraag wordt gesteld of het wel logisch is dat schimmelbestrijders (azolen) in de land- en tuinbouw in verband worden gebracht met resistente schimmels die een probleem opleveren in de gezondheidszorg. In de wetenschap is er eigenlijk geen twijfel meer over dat verband.Opnieuw op agenda door coronaSchimmelresistentie bij mensen is tijdens de coronapandemie opnieuw op de agenda gezet. Coronapatiënten met een schimmelinfectie (Aspergillus fumigatus) hebben op de intensive care een veel kleinere overlevingskans. Al maakt het niet uit of de patiënten besmet zijn met een gevoelige of resistente schimmel. Beide infecties zijn voor een verzwakte patiënt even gevaarlijk. Zwaan, hoogleraar Erfelijkheidsleer aan Wageningen University en Research, is nauw betrokken bij onderzoek naar resistentieontwikkeling bij de voor de mens potentieel gevaarlijke schimmel.Azolen worden als schimmelbestrijder in verschillende gewassen toegepast, onder andere in granen. - Foto: Ruud PloegVoor gezonde mens ongevaarlijkDe Aspergillus fumigatus is voor de gezonde mens ongevaarlijk en in de natuur is de schimmel een belangrijke hulp bij het afbreken en composteren van organisch materiaal.Gewassen hebben ook geen last van de Aspergillus fumigatus. Maar andere schimmels als Fusarium en Botritus kunnen wel voor problemen zorgen. Daartegen worden schimmelbestrijders ingezet (benzimidazolen, imidazolen en triazolen), die (ook) voor resistentie zorgen bij de Aspergillus fumigatus.Extra eisen aan toepassing azolenHet College voor de toelating van gewasbeschermingsmiddelen en biociden (Ctgb) kondigde eind 2020 aan dat extra eisen worden gesteld aan de toepassing van azolen in de bollenteelt, met als doel resistentievorming tegen te gaan. Bollentelers mogen hun afval niet langer composteren, omdat gebleken is dat bewaarhopen van organisch materiaal op bollenbedrijven tot de plekken behoren waar resistente schimmels veelvuldig worden aangetroffen.Resistente schimmels vermeerderen zichOp deze hopen komen gewasbeschermingsmiddelen en zich vermeerderende schimmels nauw met elkaar in contact, waardoor resistente schimmels zich in groten getale vermeerderen. Hoewel het Ctgb zich vooral richt op het gebruik in de bollenteelt, worden azolen ook in andere gewassen (granen, voederbieten) gebruikt. En ook buiten de landbouw (houtconservering, cosmetica, verf) worden azolen toegepast.Meer onderzoek nodigBedrijfshygiëne draagt bij aan vermindering schimmeldruk. Een schoon bedrijf waar geen dood organisch materiaal ligt op percelen, werkpaden of het erf, heeft minder kans op schimmelontwikkeling in het gewas.De verspreiding van sporen van schimmels is te vermijden door afvalhopen goed af te dekken en tijdig op te ruimen. Bij een goede compostering zullen schimmels uiteindelijk verdwijnen.Er zijn andere gewasbeschermingsmiddelen nodig die schadelijke schimmels in landbouwgewassen anders aanpakken dan azolen. Gewasbeschermingsmiddelen moeten niet een vergelijkbare werking hebben als medicijnen.Het is nog onduidelijk of telers en toepassers van azolen meer gezondheidsrisico’s lopen. Daarvoor is nader onderzoek nodig.Actief meewerken telersDe bollenteelt is vanaf het begin nauw betrokken bij de onderzoeken naar schimmelresistentie, ook omdat vanuit die sector wordt ingezien dat het in niemands belang is dat het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen bijdraagt aan problemen in de gezondheidszorg. Telers hebben daarom actief meegewerkt aan proeven en onderzoeken. Er is een breed onderzoeksprogramma waarbij ook het Ctgb, de koepel van leveranciers van gewasbeschermingsmiddelen Nefyto, het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, het Centrum voor Landbouw en Milieu en het landbouwbedrijfsleven aangesloten zijn.KAVB boosJuist vanwege die nauwe en goede samenwerking met de boerenpraktijk, vindt hoogleraar Zwaan het ongemakkelijk dat er nu extra maatregelen aan de bollenteelt worden opgelegd. Voorzitter Jaap Bond van de Koninklijke Algemeene Vereeniging voor Bloembollencultuur (KAVB) maakte zich vorige maand erg boos toen hij per e-mail op de hoogte werd gebracht van de plannen van het Ctgb om de gebruiksvoorschriften voor azolen in de bollenteelt aan te passen. Inmiddels zijn de plooien tussen de bollentelers en het Ctgb weer gladgestreken.Azolengebruik toegenomenDe afzet van azolen (in kilo’s werkzame stof) in de landbouw, de industrie en aan de overheid is in de afgelopen jaren (2010-‘18) volgens afzetcijfers van het Centraal Bureau voor de Statistiek gestegen.

In 2010 werden 110.000 kilo benzimidazolen en 144.000 kilo imidazolen en triazolen afgezet. Acht jaar later was de afzet van benzimidazolen enkele duizenden kilo’s afgenomen (92.000 kilo) terwijl het gebruik van imidazolen en triazolen ruim was verdubbeld (292.000 kilo).

De bollenteelt gebruikt naar verhouding veel schimmelbestrijders blijkt uit gegevens van het CBS (2016) over het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen in de landbouw. Ongeveer een zesde (466.002 kilo) de van de totale hoeveelheid in de land- en tuinbouw toegepaste schimmelbestrijders (2,8 miljoen kilo) miljoen kilo (azolen en andere fungiciden) wordt toegepast in bloembollen en -knollen. Dat was per hectare ruim 20 kilo.Hiaten in kennisOf de aanscherping van de regels een zinvolle en bewezen effectieve maatregel is, is de vraag. Hoogleraar Zwaan ziet hiaten in de kennis. Voor Zwaan is dat de belangrijkste reden om extra maatregelen op dit moment ‘niet handig’ te vinden. Hij ziet dat de telers nu te maken krijgen met extra maatregelen, terwijl er ook andere plekken zijn waar dezelfde problemen spelen als in de bollenteelt. “Maar andere sectoren houden zich tot nu toe een beetje gedeisd”, zegt Zwaan.Probleem verplaatst, niet opgelostDoor bollentelers nu te verplichten hun afvalhopen snel af te voeren, wordt het probleem wellicht verplaatst – in elk geval niet opgelost. De vraag is of resistentie beter voorkomen wordt door maatregelen op kleine schaal te nemen bij de composthopen op bollenbedrijven, of dat het snel afvoeren van het afval de beste oplossing is. Het Ctgb lijkt nu voor het laatste te kiezen. Zwaan: “Mijn gevoel zegt dat je beter op lokaal niveau maatregelen kun nemen. We moeten in elk geval geen maatregelen nemen, waarvan niet duidelijk is of het werkt.”We moeten in elk geval geen maatregelen nemen, waarvan niet duidelijk is of het werkt^{Bas Zwaan, hoogleraar Erfelijkheidsleer aan Wageningen University en Research}Arts-microbioloog: maatregelen zijn nodigArts-microbioloog Paul Verweij van het Nijmeegse Radboud universitair medisch centrum houdt geen slagen om de arm. Dat er maatregelen moeten worden genomen om resistentievorming te voorkomen, staat voor Verweij buiten kijf. Hij juicht het toe als in de bollenteelt een eind wordt gemaakt aan de composthopen waar bestrijdingsmiddelen en schimmels bij elkaar een perfecte combinatie vormen voor de vorming van resistentie. “Maar we moeten ook kijken naar andere beroepen en bedrijfsgroepen, zoals de compostbedrijven”, zegt hij. Hoe terecht de maatregelen in zijn ogen zijn, hij vindt het ook lastig: “Ik werk graag samen met boeren en tuinders. We zien dat ze bereid zijn maatregelen te nemen. Zij werken mee en worden ook geconfronteerd met maatregelen.”Gezondheidsrisico’s telersOf bollentelers en andere beroepsgroepen zelf ook meer gezondheidsrisico’s lopen is onbekend. Verweij krijgt vanuit krijgt vanuit heel Nederland gegevens over schimmelinfecties en resistenties binnen. Daarmee beschikt het Radboud umc over veel data, maar daaruit kan Verweij niet destilleren of de resistentie zich meer voordoet in bepaalde regio’s of in bepaalde beroepsgroepen. De privacyregels verhinderen de koppeling van de achtergrond van de patiënt (zoals beroep of adres) aan de medische gegevens over de aanwezigheid van resistente schimmels. Wat Verweij wel ziet is dat in bepaalde ziekenhuizen naar verhouding meer patiënten zijn met resistente schimmels. Het Leids Universitair Medisch Centrum bijvoorbeeld constateert vaker resistentie dan het ziekenhuis waar Verweij zelf werkzaam is.In wetenschap geen twijfel aan verband resistentie en azolengebruikDe Nijmeegse arts-microbioloog Paul Verweij zet de resistentie van schimmels tegen azolen al meer dan tien jaar op de agenda.

Hij zag de resistentie opkomen bij patiënten met een sterk verzwakt afweersysteem. Bij voorbeeld mensen die een chemokuur ondergingen en daarbij een schimmelinfectie opliepen. De schimmel (Aspergillus fumigatus) bleek ongevoelig voor de standaardbehandeling met de bekende anti-schimmelmedicijnen (azolen).

De resistente schimmel was niet alleen bij ernstig zieke patiënten te vinden. Overal in de natuurlijke omgeving worden schimmels aangetroffen die ongevoelig zijn voor azolen. De link met het gebruik van schimmelbestrijders in de landbouw was snel gelegd. Het rechtstreekse verband tussen het gebruik van azolen in de land- en tuinbouw en de resistente en ziekmakende schimmels in patiënten is moeilijk te leggen, maar in wetenschappelijke kring is er geen twijfel meer over dat het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen resistentie bij schimmels veroorzaakt.

De Wageningse hoogleraar Bas Zwaan zegt dat er twee sterke aanwijzingen zijn. Schimmels die niet gevoelig zijn voor de medicijnen in de humane geneeskunde, blijken ook resistent tegen de azolen die in de land- en tuinbouw worden gebruikt – en omgekeerd. Schimmels die (in het laboratorium) zijn blootgesteld aan azolen die onder andere in de landbouw worden gebruikt en daarbij resistentie hebben ontwikkeld, blijken ook resistent voor medische azolen. Dat wordt kruisresistentie genoemd.

Een tweede sterke aanwijzing is dat de genetische mechanismen (mutaties) die worden aangetroffen in schimmels geïsoleerd uit een landbouw-omgeving uniek zijn en ook worden aangetroffen bij patiënten die niet reageren op een behandeling met medische azolen. Daarbij komt dat de gevonden resistentie (bij schimmelinfecties in de mens) pas voorkwamen nadat de huidige klasse schimmelbestrijdingsmiddelen (azolen) werd ingezet in onder ander de landbouw.

Sinds enkele jaren ziet Verweij dat de resistente Aspergillus fumigatus bij patiënten met ernstige griep hard toeslaat. Grieppatiënten die terechtkomen op de intensive care met een schimmelinfectie hebben maar 50% kans te overleven. Bij patiënten die nu met het coronavirus Covid-19 op de IC’s terechtkomen en ook een schimmelinfectie hebben, ziet Verweij een vergelijkbare sterfte. Covid-patiënten zonder schimmelinfectie komen er naar verhouding minder slecht vanaf. Daarvan overlijdt ongeveer een kwart op de IC. Van de patiënten met een schimmelinfectie heeft ongeveer 10 tot 20% een resistente schimmel onder de leden.

Alle patiënten met een schimmelinfectie krijgen standaard een dubbele therapie die zowel gericht is op bestrijding van de resistente schimmel als van de gevoelige schimmel. Een laboratoriumtest om vast te stellen of er sprake is van een resistentie of een gevoelige schimmelstam, duurt zo lang dat de behandeling van de patiënt er doorgaans niet op kan wachten.Minder aandacht dan antibioticaresistentieDe resistentie van schimmels krijgt in de nationale en internationale onderzoeksprogramma’s lang niet zoveel aandacht als antibioticaresistentie. Verweij zegt dat antibioticaresistentie weliswaar vaker voorkomt, maar dat de gevolgen van een resistente schimmel voor de individuele verzwakte patiënt doorgaans veel ernstiger zijn. Bovendien zijn er ook bijna geen alternatieve antischimmelmiddelen die ingezet kunnen worden voor de behandeling van een resistente schimmelinfectie.Verschillende oplossingenWelke oplossingen zijn er om resistentievorming in composthopen te voorkomen? Er zijn verschillende opties, oppert Zwaan. De schimmels gedijen niet goed in natte en (te) warme omstandigheden. Wellicht is de verwerking van bollenafval in een vergister, zoals nu ook al gebeurt, een deel van de oplossing. Als dat lokaal gebeurt, draagt het ook bij aan de kringloopgedachte, zegt de hoogleraar. Wagenings onderzoeker Hylke Kortenbosch zoekt naar biologische manieren om azolen in het milieu af te breken. “Maar dat is ingewikkeld”, zegt Zwaan.‘Wegblijven van wat lijkt op wat in ziekenhuis wordt gebruikt’Daarnaast is het van belang dat er schimmelbestrijders worden ontwikkeld die op een andere manier werken dan de medische azolen. “Het belangrijkste is dat we zo ver mogelijk wegblijven van alles wat lijkt op wat in het ziekenhuis wordt gebruikt”, zegt Zwaan.