Genetische manipulatie ineens heel eenvoudig

Opwinding over techniek om genen aan te passen. De eerste aangepaste koeien en stieren zijn er al.Een nieuwe techniek Crispr-Cas 9 (zie kader onderaan dit artikel) maakt de tongen los en is onderwerp van opgewonden verhalen in de wetenschapsrubrieken van kwaliteitskranten. ‘Levende wezens kun je fotoshoppen’, kopt de Volkskrant en NRC schrijft ‘montage van DNA neemt hoge vlucht’. De eerste voorbeelden klinken wonderlijk. Een muis met het gen van een slang, dus zonder pootjes, om te zien hoe de genetica bepaalt dat muizen wel en slangen geen pootjes hebben. Maar ook genetisch aangepaste immuuncellen die tumoren aanvallen. Malariamuggen die geen malaria meer doorgeven en zich snel vermeerderen, zodat ze de gewone populatie overnemen.MelkveefokkerijHet kon niet uitblijven, in 2016 deed de techniek zijn eerste stappen richting de melkveefokkerij. Onderzoekers van de universiteit van Shaanxi (Ch) wisten elf gezonde kalveren te produceren die aantoonbaar minder vatbaar zijn voor rundertuberculose. Dat deden ze met een iets aangepaste versie van Crispr-Cas 9 en ze zien het vooral als een proof of principle, kortom, als dit lukt, lukt het met andere genen ook.Met merkertesten kunnen melkveehouders gerichter fokken en kiezen welke vaarskalveren ze opfokken. Foto: Mark PasveerHoornloosheidIn de VS heeft een team wetenschappers Holsteinstieren uit normale foklijnen via Crispr-Cas 9 voorzien van het gen voor hoornloosheid, met de claim dat hoornloos fokken daarmee veel sneller kan dan via de huidige route met foklijnen voor hoornloze stieren. Voeg daaraan toe dat deze techniek om genen aan te passen goedkoop is en dat het ook nog heel precies werkt. Dus zonder andere genen te beïnvloeden en dat de aangepaste genen gewoon overerven en in nageslacht niet herkenbaar zijn… dan borrelen de vragen op. Als er in de VS straks topkoeien en topstieren in de markt zijn met zo’n genaanpassing, laten wij die dan links liggen? Is het eigenlijk wel mogelijk om deze nieuwe ‘vriendelijke’ vorm van genetische modificatie buiten de deur te houden?‘De biologische landbouw zal in actie moeten komen om gmo-vrij dieren te kunnen blijven fokken’.Zorgen biologische fokkerijVolgens Wytze Nauta, adviseur van Bio-KI, moet in elk geval de biologische sector zich zorgen maken. “Als aangepaste stieren worden ingezet via ki kan het heel snel gaan met de introductie van genetisch gemanipuleerde dieren in de biologische veehouderij”, stelt hij. “De biologische landbouw zal in actie moeten komen om gmo-vrij dieren te kunnen blijven fokken. Niet meer zomaar gebruik maken van gangbare stieren. Want een knip in het DNA door Crispr-Cas 9 kun je niet aantonen. Er zal een solide registratie moeten zijn van dieren die aangepast zijn.”‘De realiteit is nu: het mag niet. Dus we doen er niks mee’.CRV volgt de technische ontwikkelingen op de voet, maar toont zich in een reactie voorzichtig. “Over dit soort ontwikkelingen moeten we als coöperatie in gesprek met de leden”, zegt woordvoerder Bertil Muller. “De realiteit is nu: het mag niet. Dus we doen er niks mee. Maar de vraag of we er iets mee kunnen, of we dat willen en hoe we reageren op ontwikkelingen elders zoals in de VS, die komt zeker op ons af. Die discussie gaan we nog met de leden voeren.” WetgevingDe huidige regelgeving voor GMO’s (genetische modificatie) in de EU is toegespitst op de bestaande technieken voor genetische modificatie, die wel traceerbaar zijn in gewassen en dieren. Zolang het maar gaat om soorteigen genen, zou de nieuwe techniek niet onder deze strenge regelgeving moeten vallen, betogen wetenschappers. En bij het ‘uitzetten’ van een gen al helemaal niet, want bij natuurlijke kruisingen raken ook genen onklaar. Nederland is het daarmee eens en zal bij de EU bepleiten om Crispr-Cas 9 vrij te stellen van strenge regelgeving voor genetische modificatie, zei staatssecretaris Martijn van Dam eind januari. In Zweden en Duitsland valt dezelfde opvatting te beluisteren. Australië en de VS vinden het geen gangbare GMO-techniek en gaan er waarschijnlijk soepeler mee om, maar er is wel discussie over.‘Klassieke veredeling leidend bij melkproductie, vruchtbaarheid, duurzaamheid en levensduur’.Nog veel vraagtekensFokkerijwetenschapper professor Roel Veerkamp (WUR Animal Breeding and Genomics) is onder de indruk en ziet grote mogelijkheden voor onderzoek. Verder relativeert hij de mogelijke toepassing ook. “De eerste bewijzen zijn overtuigend. Het is een precisietechniek en de verhalen zijn inderdaad enthousiast. Maar het blijft nog spannend: wat zijn nou de biologische consequenties? Want genen vormen een heel complex systeem, met onderlinge samenwerking en beïnvloeding.” Maar verder is het nu een hype, denkt hij. “Denk maar aan de 3D-printer die de wereld zou veranderen. Daar zijn wat baanbrekende zaken mee gebeurd, maar niet wat eerst allemaal voorspeld werd. Zo zie ik Crispr-cas 9 ook.” Het aantal eigenschappen die maar door één of enkele genen worden bepaald, is immers beperkt. Het gen voor hoornloos is een voorbeeld en te denken valt ook aan erfelijke gebreken, door een mutatie van een gen. “Maar de fokkerij op melkproductie, vruchtbaarheid, duurzaamheid en levensduur? Dat zijn eigenschappen die stuk voor stuk door complexen van duizenden genen worden bepaald. En daarin blijft de klassieke veredeling leidend.”Een stal met fokstieren. Het aantal wachtstieren is nog maar een fractie van vijftien jaar geleden. Foto: Harrie van LeeuwenGenoomselectie zeer geavanceerdBij alle aandacht voor een nieuwe techniek zou je bijna vergeten dat die klassieke veredeling inmiddels ook gepaard gaat met hightech kennis over het genoom van de populatie en van individuele dieren. De praktijk gaat hier hand in hand met de wetenschap. Vijftien jaar geleden werd het voor het eerst mogelijk om met merkers voor vetproductie na te gaan of jonge stieren daarvoor de gunstige genensamenstellingen van hun ouders meekregen. In 2002 waren er vijf merkers, nu 50.000 die samen vrijwel alle relevante kenmerken voor de fokkerij afdekken. Genoomselectie is niet meer nieuw, maar wel een techniek die elke paar jaar opnieuw stukken geavanceerder wordt. En op een termijn van vijf à tien jaar zijn daarin weer nieuwe doorbraken te verwachten, schetst Martien Groenen, hoogleraar animal genomics van WUR leerstoelgroep Animal Breeding and Genomics. Black box“Genoomselectie zoals we die nu toepassen is eigenlijk werken met een black box”, zegt Groenen zelfs. “We kennen 60.000 varianten. Stukjes die we kunnen volgen in de overerving. Maar binnen zo’n genoom zijn miljoenen varianten mogelijk in het DNA. Welke genen het daarbinnen doen, welke genen bijdragen aan verbetering van die eigenschap, dat weten we nog niet”, zo legt hij uit. Groenen verwacht ontdekkingen over de onderlinge interactie van genen, processen die ervoor zorgen dat bepaalde genen aan- en uitgezet worden en over de factoren die bepalen op welke lichaamsfuncties de genen invloed hebben. “Daar zetten we met de leerstoelgroep Fokkerij en Genetica zwaar op in, samen met de fokkerijorganisaties en in een internationale samenwerking. Het is kennis die we zo kunnen toevoegen aan de programma’s voor genomic selection.” Het zou zo maar kunnen dat daar ontdekkingen bij zijn die weer hand in hand gaan met technieken als Crispr-cas 9. “Stel dat een gen voor ongevoeligheid voor Afrikaanse varkenspest bij varkens gelokaliseerd wordt. Dan kun je met zo’n nieuwe techniek een grote stap maken die dierenleed en maatschappelijke kosten voorkomt.”Het fenomeen Crispr-Cas 9In 2012 ontdekten wetenschappers in de Verenigde Staten dat een afweermechanisme dat bacteriën gebruiken tegen virussen, in het lab valt na te maken. Dit systeem met de wonderlijke naam Crispr-Cas is in die nagemaakte vorm bruikbaar om op een gewenste plek heel nauwkeurig in het DNA van een cel te knippen en te plakken. De toevoeging Cas staat voor het enzym dat daarbij werkt als schaar en gespecialiseerde RNA-moleculen blijken voor de plaatsbepaling te zorgen. Die hebben dus zeg maar de TomTom-functie.
Inmiddels is er in de wetenschap sprake van grote opwinding over de grote mogelijkheden met dit systeem. Eerder was werken met DNA natte vingerwerk. Met Crispr veranderde alles. Het is goedkoop en werkt ook nog heel precies.
Dankzij de goede navigatie is het mogelijk om heel precies te sleutelen aan hele specifieke DNA-stukken. Of dat nu van bacteriën is, van planten, dieren of mensen. Ook bij dieren is het dus eenvoudig toe te passen.
Een oplossing met een speciaal gemaakt Crispr-Cas 9 construct kan worden geïnjecteerd in een net bevruchte eicel om daar de beoogde aanpassing van het DNA te realiseren. De zygote groeit dan uit tot een embryo dat na 6 à 7 dagen in een draagmoeder wordt gezet. Het kalf dat hieruit voortkomt, heeft de aanpassing in zich en zal het via de nakomelingen ook weer doorgeven. Met Crispr is het mogelijk een gen uit te zetten dat een rol speelt in vatbaarheid voor een ziekte, of juist een gen met een gunstige eigenschap in te bouwen, zoals in de VS gebeurde met het gen voor hoornloosheid van het vleesras Angus in ‘gewone’ Holsteinstieren.